Завдяки нобелівським дослідженням
Є кілька причин, чому таких ліків з’являється все більше. Одна з них - учені все більше дізнаються і все краще розуміють природу того чи іншого рідкісного захворювання. І все краще розуміють «інструменти», що дозволяють створювати ліки, які були просто немислимі ще 10 чи 20 років тому.
Наприклад, препарат Патісіран, призначений для лікування рідкісного захворювання – спадкової амілоїдної полінейропатії, ґрунтується на механізмі РНК-інтерференції. Це певна складна система контролю активності генів, що працює у клітинах багатьох тварин, рослин і грибів. Головне дослідження цього механізму було надруковане 1998 року, а 8 років потому його автори отримали за це Нобелівську премію. Очевидно, що ще років 25 тому такий препарат просто неможливо було уявити.
…та сприятливому законодавству
Інший фактор, який допомагає з’являтися на світ все новим орфанним лікам – законодавство. 1983 року в США був прийнятий спеціальний закон – Orphan Drug Act, який надає різноманітні пільги розробникам ліків від рідкісних захворювань. Це може бути і фінансова участь держави в розробці, певні податкові пільги, дозвіл на ексклюзивні права на торгівлю, що дає змогу компанії повернути інвестиції в розробку, та інші форми підтримки. А у 2000-х схожий закон прийняли в Європейському Союзі.
Переважно орфанні ліки проходять клінічні дослідження за спрощеною процедурою, якщо порівнювати зі «звичайними» препаратами, і для цього є об’єктивні підстави. Наприклад, для деяких хвороб просто неможливо знайти тисячі чи сотні учасників, щоб забезпечити проведення клінічних випробувань за такими ж стандартами, як і для поширених хвороб. Через це можуть виникати певні проблеми, але про це згодом.
Правильні ферменти: фенілкетонурія, хвороба Помпе та інші
Різні орфанні захворювання мають різні механізми у своїй основі, тому й препарати для їхнього лікування також, звісно, різні. Але серед них можна виділити кілька груп, що ґрунтуються на різних підходах до створення таких препаратів.
Один із них – це ферментнозамісна терапія. Загалом ідея дуже проста. Багато орфанних захворювань пов’язані з тим, що «зламаний» ген у нашому організмі продукує «зламаний» фермент, який не може нормально виконувати свою роботу.
Наприклад, при фенілкетонурії не працює фермент фенілаланінгідроксилаза, що бере участь у переробці фенілаланіну – однієї з амінокислот, що входить до складу білків. Відтак ця амінокислота накопичується в клітинах і спричиняє важкі наслідки, такі як розумова відсталість. Тому хворі мусять із самого малечку дотримуватися надзвичайно строгої дієти.
Але можна спробувати виготовити такий фермент і доставити його до організму хворого, наприклад, шляхом ін’єкції. Так працює препарат Пегваліаза, розроблений американською компанією BioMarin Pharmaceutical для лікування фенілкетонурії і схвалений американським регулятором FDA 2018 року.
«Цікаво, що в основу цього препарату покладено не ту фенілаланінгідроксилазу, яка у здорових людей бере участь у розщепленні фенілаланіну, а зовсім інший фермент одного з видів ціанобактерій. Він також розщеплює фенілаланін, але робить це зовсім по-іншому, ніж наш рідний фермент», – розповідає Іван Кондратов.
Це один з недавніх, але далеко не єдиний успішний приклад, як за допомогою ферментнозамісної терапії можна лікувати орфанні захворювання. Фільм «Крайні заходи» (Extraordinary Measures) заснований на реальних подіях і розповідає історію пошуку ліків від рідкісної хвороби Помпе, які працюють схоже.
Зазвичай такі препарати дуже дорогі. Наприклад, Майозайм для лікування тієї самої хвороби Помпе обходиться від 100 до 300 тисяч доларів на рік. І, звісно, не від кожної хвороби «зламаних ферментів» вдається створити ферментнозамісні ліки.
Велика робота малих молекул: муковісцидоз і серпоподібноклітинна анемія
Муковісцидоз – одне з рідкісних захворювань, при якому в першу чергу вражаються легені. Якщо бути точним, це цілий ряд захворювань, які мають однакові прояви. Усі вони пов’язані з різними мутаціями білка під назвою CFTR, що відповідає за транспортування іонів хлору через клітинну мембрану.
Донедавна специфічних ліків від муковісцидозу не існувало. Аж доки компанія Vertex Pharmaceuticals не розробила препарат Івакафтор, який FDA схвалив у 2012 році. Його діюча речовина – це те, що хіміки називають малими молекулами за їхні справді невеликі розміри порівняно з, наприклад, білковими молекулами – тими самими ферментами для лікування фенілкетонурії. Виявилося, що така мала молекула здатна вплинути на «зламаний» білок і змусити його згорнутися у правильну структуру, щоб він міг виконувати свою функцію.
«Останній препарат із цього ряду – Трикафта, схвалений в США позаминулого року, містить три компоненти. Кожен з них по різному впливає на мутантний білок CFTR, і ефективність кожного з них різниться залежно від типу мутації в CFTR, але разом цей «коктейль» дозволяє допомогти 90% хворих на муковісцидоз», – розповідає Іван Кондратов.
Інший приклад, як малі молекули дозволяють лікувати орфанні захворювання – препарат Вокселотор компанії Global Blood Therapeutics для лікування серпоподібноклітинної анемії. При цій хворобі в організмі хворого через генетичну поломку утворюються неправильні молекулу гемоглобіну, що відповідає за перенесення кисню. Вони злипаються між собою в ланцюги, схожі за формою на серпи (звідси і назва). А препарат, зв’язуючись із гемоглобіном, перешкоджає такому злипанню. До того, як FDA схвалив його минулого року, від серпоподібноклітинної анемії не було специфічного лікування.
Ремонт генів: амавроз Лебера і СМА
Ще один, але не останній напрямок створення ліків від орфанних захворювань – генна терапія.
«У таких випадках йдеться про ідеальний рецепт – виправити «поламаний» ген або ж «вимкнути» його і в такий спосіб не просто допомогти хворому, але справді вилікувати його від хвороби», – розповідає Іван Кондратов.
Один із прикладів таких препаратів – Лукстурна від компанії Spark Therapeutics, призначений для лікування амаврозу Лебера. При цьому захворюванні через генетичну поломку порушується вироблення пігменту, без якого не може працювати наш зір.
Препарат для лікування цього захворювання – це нешкідливий для людини вірус, який називають вектором, у нього закладено «справний» людський ген. Таку конструкцію вводять безпосередньо в око, де за її допомогою синтезується «справний» білок, необхідний для нормального зору. Інший препарат із цього ряду – Золгенсма, яку виробляє Novartis для лікування СМА.
Проблема з генною терапією в тому, що вона дуже дорога. Наприклад, препарат Глібера, який розробила голландська компанія UniQure для лікування дефіциту ліпопротеїнліпази, коштує один мільйон доларів за курс. Усього ним скористалося близько 30 пацієнтів, причому більшість із них зробили це безкоштовно, у межах клінічних випробувань. Після схвалення в Європі препаратом лікувався лише один пацієнт, тому компанія відмовилася від його виробництва через нерентабельність.
Ціна висока і несправедлива
Створення орфанних препаратів не обійшлося і без скандальних історій і засобів із сумнівною ефективністю. Одна з таких історій пов’язана з Аміфампридином – ліками, які допомагають подолати симптоми низки хвороб, що вражають м’язи, зокрема міастенічного синдрому Ламберта-Ітона (LEMS).
Річ у тім, що діюча речовина цього препарату вже багато років була відома хімікам. Але так історично склалося, що її ліцензованої форми для лікування LEMS у Штатах не було. Цим фактично скористалася компанія Catalyst Pharmaceuticals, яка отримала офіційну ліцензію для продажу препарату саме для лікування LEMS. На нього вона встановила захмарну ціну – 2019 року лікування обходилося в понад 300 тисяч доларів на рік. Обумовлено це було монопольним становищем виробника, але аж ніяк не складністю розробки чи виробництва препарату, як це зазвичай буває у випадку з орфанними.
Хоча в якості ліків чи їхній безпечності сумнівів немає і про порушення закону не йдеться, ця ситуація явно несправедлива щодо пацієнтів. Зрештою, навколо неї виник скандал за участю політиків, але ціна на препарат почала знижуватися лише після того, як ліцензію на нього отримала ще одна компанія – Jacobus Pharmaceutical.
Ще одна ложка дьогтю
Інша відома ситуація пов’язана з препаратом Етеплірсен (Exondys) компанії Sarepta, призначеним для лікування м’язової дистрофії Дюшена. Ця хвороба зумовлена поломкою гена протеїну дистрофіну, який грає важливу роль у формуванні та роботі м’язів. У людей з «поламаним» геном цей білок є нефункціональним.
За створенням Етеплірсену стояла доволі революційна ідея. Полягає вона в тому, що для певних типів мутацій можна забезпечити синтез правильного дистрофіну, якщо вплинути певним чином на процес так званого РНК-сплайсингу. Це один з проміжних етапів на шляху від зчитування геному (транскрипції) до синтезу самого білка (трансляції).
За таким принципом працює, наприклад, Спінраза – перший препарат для лікування вже згаданої СМА. Але якщо у випадку Спінрази дані клінічних випробувань були переконливими і препарат без зайвих затримок схвалили у 2016 році, то дослідження Етеплірсену не дало вагомих результатів.
«Регулятор у таких випадках постає перед певним етичним вибором – проявити принциповість і відстороненість і запросити більш переконливі дані, на здобуття яких можуть піти роки, чи затвердити препарат з недоведеною ефективністю і таким чином дати якусь надію для пацієнтів, які фактично не мають інших ліків», – пояснює Іван Кондратов.
FDA цього разу пішло другим шляхом – затвердило препарат і створило неприємний для всієї доказової медицини прецедент. Адже це дозволило схвалити і наступний препарат від того самого виробника – Голодірсен (Vyondys), призначений також для лікування м’язової дистрофії Дюшена, але з іншим типом мутацій. Як і Етеплірсену, йому бракує доказів ефективності.
У Європі обидва препарати не затверджені. У США пацієнти витрачають на них чималі кошти, і доведеться почекати ще декілька років, поки будуть зібрані постклінічні дані. Тоді вже FDA вирішуватиме, відкликати препарат чи ні.
***
Подібні історії орфанних препаратів трапляються рідко, і на кожну з них припадають десятки інших – успішних. Але як це зазвичай буває з негативною інформацією, вона легше привертає увагу публіки і псує репутацію всій галузі.
Для лікування більшості орфанних захворювань усе ще немає справжніх ліків, і швидше за все, вони ще довго не з’являться. Але чимало препаратів було створено упродовж останніх десятиліть - і деякі з них без перебільшення є революційними.
З огляду на це можна сказати, що доля «хвороб-сиріт» потроху налагоджується. Принаймні там, де це залежить від науковців і фармацевтичних компаній. І хоча доля пацієнтів із такими захворюваннями налагоджується значно повільніше, у багатьох із них хоча б з’являється надія.