Сама идея разработки лекарств, одна из основ, заключается в том, что лекарство действует очень узко, четко связываясь с одним веществом в организме. Причем определяя состояние этого вещества. Ключ открывает закрытые двери, а блокада закрывает существующие проходы. И никак иначе. Но любая теория бывает опровергнута. Рано или поздно, так или иначе. Похоже, и эту приходится сменить.
Вы часто думали, принимая таблетку, а что именно она собирается делать в вашем организме? Активное вещество (лекарство) проходит сложный путь, меняясь, превращаясь, действуя, разрушаясь и в конце выходя с мочой, желчью или калом.
Но самое главное, как оно будет работать? Одна из главных идей фармации, догмат, если хотите, заключается в том, что лекарственное вещество свяжется со своей мишенью и регулирует ее. И связка вещество-мишень эта однозначна и неизменна. Именно поэтому, если мы принимаем лекарство против клеточной стенки бактерий, вирус гриппа, не имеющий даже клеточной структуры, гомерически смеется и продолжает праздник.
Когда какое-то вещество оказывает влияние на другое вещество, связываясь с ним, первое называют «лиганд» (англ. to ligate – связывать). Он может связаться с вредным веществом и нейтрализовать его, может заменить недостающее вещество в организме, например, витамин, может связаться с рецептором и отрегулировать его действие.
В большинстве лекарственных препаратов лиганды, которые составляют активный компонент таблетки, связываются с рецептором (принимающей молекулой), который «сидит» на поверхности клеток. Рецепторы имеют одну центральную функцию, на которую и влияют лекарства. (Если мне повезло, и эту статью читают биологи, они начнут плеваться, что под «рецепторами» сейчас понимают и немембранные молекулы, да и функций у них может быть несколько. Но ни один биолог не усомнится в том, что каждому лиганду — по одному рецептору).
Молекула эстрадиола, активного гормона группы эстрогенов, и тамоксифена, антагониста эстрадиола. Молекула тамоксифена иммитирует форму эстрадиола, но она больше и способна блокировать рецептор(молекулы справа) в неактивном состоянии.
Этот принцип можно назвать «ключ-замок»: к каждому замку полагается свой ключ. Замок-рецептор может быть в состоянии «открыто» или «закрыто», то есть, «работаю» или «не работаю», но лиганд, ключ, всегда одинаковый. Он или подходит, или нет. Причем есть два ключа: для окрывания и для закрывания замка. Это свято, выбито в камне, обжалованию не подлежит, и вообще никому не придет в голову спорить, это логично и удобно.
Так вот, ребята из The Scripps Research Insitute (Флорида, США) обнаружили, что ключ тоже может меняться, адаптируясь под разные состояния своего замка. То есть, ключ для закрытых замков как-то действует и на открытые.
Группа доцента Кендалла Неттлса (Kendall Nettles) работала с гормоном эстрогеном, его рецептором и лекарствами, такими как тамоксифен — лекарство от рака груди. Он распознает «закрытый» замок-рецептор для эстрогена и садится на него сверху, блокируя. Активация же рецептора эстрогеном стимулировала бы рост раковых клеток.
Тот же кофеин, который я сейчас, надеюсь, пью, блокирует рецепторы тормозящего вещества аденозина, соответственно снижая тормозящее влияние.
Результат исследования таков: лиганд, вроде бы способный связаться только с закрытым рецептором, способен «адаптироваться» и под его активный вариант. То есть, когда мы говорим, что наше лекарство атакует такую-то цель и фиксирует ее в определенном состоянии, на самом деле, оно действует на несколько веществ сразу.
Видео, показывающее молекулу эстрогена внутри своего рецептора. Ключ открывает замок
Ученые радостно заявили о том, что можно будет смешивать разные лиганды, чтобы «поймать» сразу все состояния рецепторов, «...потенциально удваивая эффективность лекарства». Говорит доктор Неттлс.
Конечно, они работают над дизайном новых лекарств, это их цель и прибыль. Но ученый также говорит о том, и я согласен с ним, что если эти данные будут применимы к другим парам «лиганд-рецептор», мы должны будем серьезно задуматься. Ведь это будет означать, что само наше представление о том, как работает лекарство, неточно. Неполно. Может быть, даже неверно. Мы подбираем вещество с жесточайше определенными параметрами и твердо верим в том, что закрытое пребудет закрытым, открытое — открытым, и эффект либо есть, либо нет. Оказывается, дудки: эффект может быть всегда, в разных модификациях.
Насколько я помню, все защиты диссертаций, которые я слышал, сводились к тому, что да, вещество X взаимодействует с веществом Y, но вообще-то, все реагирует со всем, и я знаю, что ничего не знаю. Что и требовалось доказать. Теперь точечно, узко, может, даже случайно, но найдено подтверждение. Если мы думаем, что это так, то оно не совсем так. А если уж мы уверены, что это точно так, то все совершенно наоборот.
Пока что биохимикам нужно перемыть пробирки и сто раз проверить свои результаты, но нам уже пора задуматься. Существует публикация, сейчас множество групп начнут копать в этом направлении. И похоже, что рано или поздно нам придется пересмотреть главу учебников, где говорится об однозначности принципа «ключ-замок» в рецепторных взаимодействиях.