Большую часть детства будущий политик провел в столице, учился здесь в школе, затем поступил в частную школу для мальчиков Colegio San Carlos, которая выпустила из своих стен немало видных политиков. Последние школьные годы Сантос провел в качестве кадета Военно-морской академии Картахены, пятого по величине города страны, окончил ее, после чего продолжил обучение в США. Сантос получил степень по экономике и бизнес-администрированию в Университете Канзаса, где во время учебы стал членом студенческого братства 'Delta Upsilon'.
Позже Сантос получил степень магистра по экономике, теории экономического роста и государственному управлению в Лондонской школе экономики и политических наук, по бизнесу и журналистике в Гарварде, по праву и дипломатии в Юридической и дипломатической школе Флетчера при Университете Тафта в Бостоне.
В 1991 году при администрации президента Сезара Гавирия Сантос занимал пост министра внешней торговли, в 1992-м он получил назначение на должность президента VII Конференции Организации Объединенных Наций по торговле и развитию и оставался им в течение 4 лет.
В 1999-м Сантос стал президентом Экономической Комиссии ООН для стран Латинской Америки и Карибского бассейна (ECLAC) и одновременно занимал пост директора Корпорации по развитию Андского региона (CAF) до 2002 года.
С сентября 1994 года Сантос возглавлял фонд Good Government Foundation, организации, предлагавшей проект демилитаризованной зоны, которая вела мирные переговоры с FARC - Революционными вооруженными силами Колумбии, леворадикальной группировкой повстанцев, которую во всем мире причисляют к террористическим организациям.
Сантос - основатель Партии национального единства (Social National Unity Party), созданной для поддержки президента Альваро Урибе. 19 июля 2006 года он был назначен министром обороны. Под руководством министра Сантоса был нанесен ряд ударов по повстанческой группировке FARC, которая давно превратилась в головную боль колумбийского правительства. В результате воздушного налета на лагерь боевиков в Эквадоре была проведена ликвидация Рауля Рейса, второго человека в FARC; состоялось освобождение ряда заложников, в том числе Фернандо Араухо Пердомо, бывшего министра торговли при администрации президента Пастраны, и Ингрид Бетанкур, бывшего кандидата в президенты. Вместе с Бетанкур было спасено 14 других заложников, 3 из них – американцы.
Некоторые действия Сантоса на посту министра обороны вызвали споры и осуждение. Во-первых, военный рейд на территорию суверенного Эквадора. Во-вторых, во время операции 'Шах' по освобождению Ингрид Бетанкур и других заложников один из офицеров воинского подразделения имел на себе эмблему Красного Креста, что является нарушением Женевской конвенции. Злоупотребление эмблемой может поставить под угрозу жизни сотрудников Красного Креста в будущем, поэтому этот вопрос разбирался очень тщательно. В-третьих, в ноябре 2008-го Сантос признал, что колумбийские военные проводили внесудебные казни вооруженных повстанцев, чтобы завысить количество убитых в боях боевиков и получить большее вознаграждение.
18 мая 2009 года Сантос объявил о своей отставке с поста министра обороны и заявил, что если президент Урибе будет баллотироваться на третий срок, он готов поддержать его, если же нет – то сам будет участвовать в президентских выборах. Через пять дней отставка вступила в силу, и Сантос официально начал свою предвыборную кампанию.
20 июня 2010 года после двух туров выборов Хуан Мануэль Сантос Кальдерон был официально избран президентом Республики Колумбия.
15 июня 2014 года был переизбран и 7 августа 2014 года повторно занял должность Президента Колумбии на период 2014—2018 годов.
23.09.2016