Его отец Бернардо Маттарелла был известным политиком Христианско-демократической партии (ХДП), а старший брат Пьерсанти Маттарелла — губернатором Сициили, убитым мафией 6 января 1980 года.
Серджо Маттарелла в 1964 году окончил Римский университет Ла Сапиенца, где изучал право.
В университете Маттарелла преподавал до 1983 года, когда был избран в Палату депутатов IX во фракции ХДП.
Председатель ХДП Чириако Де Мита назначил Маттареллу руководителем провинциального отделения ХДП.
Вновь избран в Палату в 1987 году, затем от партии от Итальянском народной партии (ИНП) был избран на выборах 1992, 1994 и 1996 года. В 2006-2008 годах также избирался в парламент.
В парламенте в эти годы Маттарелла входил в Комиссию по конституционным вопросам, Комитет по иностранным делам и Комитет по законодательству, в котором он был председателем.
С 29 июня 2006 года по 28 апреля 2008 года возглавлял в Палате XV созыва Юридическую комиссию по личному составу.
Одним из самых значимых достижений за время его работы в парламенте стал так называемый "закон Маттарелла", который устанавливал в Италии мажоритарно-пропорциональную избирательную систему на период с 1993 по 2005 год.
В период с 1987 по 2011 годы Маттерелла также занимал различные должности в правительстве.
В 1987-1989 года он являлся министром по связям с парламентом в первом правительстве Джованни Гориа, а затем в первом правительстве Чириако Де Мита.
22 июля 1989 года был назначен министром образования в шестом правительстве Джулио Андреотти, досрочно ушёл в отставку 27 июля 1990 года.
С 21 октября 1998 года по 22 декабря 1999 года был заместителем председателя Совета министров Италии в первом правительстве Массимо Д"Алема.
С 22 декабря 1999 года по 25 апреля 2000 года занимал пост министра обороны во втором правительстве Массимо Д"Алема и во втором правительстве Джулиано Амато с 25 апреля 2000 по 11 июня 2001 года.
Кандидатура Маттарелла была поддержана Демократической партией, но избрание стало возможным только в четвёртом туре голосования на совместном заседании обеих палат парламента, когда для победы стало достаточно простого большинства (Маттарелла получил 572 голоса). В качестве члена Конституционного суда подготовил текст решения от 14 января 2014 года, которым признавались неприемлемыми опросы общественного мнения об отмене судов, поддержал вердикт Конституционного суда против предложения Лиги Севера о проведении референдума по вопросу отмены пенсионной реформы министра труда и социальной политики в правительстве Монти Эльзы Форнеро.
4 декабря 2013 года судья Маттарелла поддержал решение о несоответствии Конституции Италии отдельных положений избирательного закона Porcellum, который был проведён правоцентристским большинством и заменил детище самого Маттарелла — так называемый Mattarellum. По мнению журналистов газеты il Fatto Quotudiano Примо Ди Никола и Антонио Питони тот, кто увидит в этом совпадении проявление мести, ошибётся, ибо люди из близкого окружения Маттарелла говорят о нём как о человеке, верном принципам и способном перенести поражение без лишних эмоций.
В 2013 году Маттарелла рассматривался в числе основных кандидатов на пост главы государства.
31 января 2015 года Маттарелла был избран президентом Италии. Согласно Конституции, глава государства был избран национальным парламентом на совместном заседании палат с участием представителей всех 20 областей страны.
Вечером 2 февраля 2015 года, после избрания его президентом Италии, Маттарелла ушёл в отставку с должности члена Конституционного суда, получив звание почётного судьи.
В январе 2022 года действующий президент Италии 80-летний Серджо Маттарелла переизбран на второй срок.
Награжден Золотой медалью «За вклад в развитие культуры и искусства» (27 декабря 1991 года).
07.02.2022