С 1995 года по 2007 год возглавлял в качестве президента «Боку Хуниорс», которая перед его приходом находилась в долгом кризисе. С начала же XXI века «Бока» стала одним из сильнейших клубов мира, выиграв множество титулов как на внутренней, так и на международной арене, включая 4 Кубка Либертадорес, 2 Южноамериканских и 2 Межконтинентальных кубка.
В 2005 году Макри стал представителем Буэнос-Айреса в Парламенте Аргентины.
В феврале 2007 года Макри объявил, что вновь будет бороться за пост мэра города. В первом раунде он выиграл с 45,6 % голосов, во втором он набрал 60,96 % и стал мэром 12,5-миллионного мегалополиса. Победа Макри была расценена как поражение действующего, на тот момент, президента Аргентины Нестора Киршнера.
Макри расценивается как неофициальный лидер оппозиции в Аргентине, которая набирает силу в стране после экономического кризиса 2001 года.
Оппозиция выдвинула его на пост президента Аргентины на президентских выборах в октябре 2015 года. На прошедшем первом туре выборов 25 октября Макри уверенно вышел во второй тур, совсем немного проигрывая лидеру правящей партии Даниэлю Сциоли. Во втором туре 22 ноября 2015 года Макри выиграл у Сциоли, получив 54.05 процентов голосов.
10 декабря 2015 года должен вступить в должность Президента Аргентины.
23.12.2015